TGF-β

TGF-β1 homodimer

TGF-β (z angl. transforming growth factor β) je označení pro několik mimobuněčných homodimerních proteinů, které pracují jako cytokiny a látky regulující dělení. Obvykle se uvádí tři,[1] jindy až pět[2] zástupců TGF-β rodiny (nejčastěji se setkáváme se třemi savčími typy: TGF-β1, TGF-β2 a TGF-β3). Jsou to malé proteiny tvořené 112 (u TGF-β5 114) aminokyselinami. U savců je momentálně popsáno 33 genů pro TGF-β.[3]

Produkci TGF-β můžeme pozorovat v celé řadě buněčných typů, jako jsou fibroblasty, krevní destičky, monocyty, chondrocyty nebo osteoblasty. Působení TGF-β je zprostředkováno TGF-β receptory, což jsou serin/threonin kinázy. V rámci klasické fosforylační kaskády se v buňkách signál přenáší pomocí Smad proteinů až do jádra. Zde dochází ke změnám genové exprese, která je navíc regulována pro TGF-β specifickými transkripčními faktory FoxO či C/EBPβ.[3][4] TGF-β mohou mít celou řadu funkcí, přičemž konečný efekt často závisí na konkrétních podmínkách a působení dalších faktorů (např. ostatních cytokinů). Změny indukované TGF-β se týkají embryonálního vývoje, buněčné diferenciace a proliferace, sekrece hormonů a regulace imunitního systému. Jednají často synergicky s TGF-α.[1] Obecně se setkáváme s cytostatickými účinky TGF-β (Indukce exprese inhibitorů cyklin-dependentních kináz způsobuje arest v rámci buněčného cyklu.), nicméně v jiných podmínkách může proliferaci ovlivňovat pozitivně.[3]

Aktivace latentního TGF-β

TGF-β je obecně exprimován v podobě prekurzoru, který by po sekreci nemohl interagovat s příslušnými receptory na cílových buňkách. Neaktivní forma TGF-β může být shromažďována v krevních destičkách, nebo v extracelulární matrix (ECM). V rámci ECM může TGF-β interagovat s α2-makroglobulinem a dekorinem, což ale vede k inhibici maturace. Naopak vazba na albumin či IgG nemá na maturaci vliv.[5] Úplný mechanismus maturace TGF-β zatím nebyl zcela definován, nicméně potenciálních drah bylo popsáno několik.

Prekurzor nejdříve prochází sestřihem, kdy C-terminální část slouží jako jakýsi nosič (LAP; latency-associated peptide) pro N-terminální část, která později představuje maturovaný TGF-β.[6] Tyto dva sestřihové produkty spolu pak tvoří malý latentní komplex, z něhož ale nejdříve musí vzniknout velký latentní komplex asociací s LTBP (latent TGF-β-binding protein). Teprve potom může dojít k sekreci latentního komplexu L-TGF-β.[7] Samotná maturace může probíhat dvěma způsoby. LAP je buďto zcela odstraněn nebo dojde ke konformační změně komplexu, při níž se TGF-β stává přístupným pro membránové receptory.

V prvním případě dochází k proteolytickému štěpení TGF-β pomocí serinové proteázy – plazminu. Neaktivní plazminogen se nachází na vnější straně plazmatické membrány v komplexu s urokinázovým aktivátorem (uPA), který je asociován s příslušným intracelulárně orientovaným receptorem (uPAR). Je-li uPA aktivován, dochází k uvolnění plazminu z plazminogenu. L-TGF-β může být extracelulárně asociovaný s receptorovým komplexem M-6-P/IGF-IIR (mannose-6-phosphate/insulin-like growth factor-II receptor), nebo s ligandem navázaným na ektodoménu povrchového receptoru CD36 – TSP-1 (thrombospondin-1). V obou případech je pak L-TGF-β pomocí plazminu rozštěpen na LAP a samotný maturovaný TGF-β. V druhém případě nemusí docházet k proteolýze peptidu. K odhalení vazebného místa pro receptor stačí konformační změna L-TGF-β zprostředkována aktinovým cytoskeletem uvnitř buňky, který s latentním komplexem interaguje skrz membránový integrin αVβ6.[6]

Receptory a signalizace

Působení TGF-β může být autokrinní i parakrinní. V rámci organismu dochází k expresi několika typů receptorů, přičemž některé zprostředkovávají TGF-β-indukovanou signalizaci, zatímco jiné TGF-β pouze vážou a prezentují dalším receptorům.[5]

V případě klasické i neklasické dráhy začíná signalizace na úrovni membránových receptorů TGFR. Receptory TGFR I a II jsou zároveň kinázami. Dojde-li k navázání TGF-β, TGFR II fosforyluje (a tím aktivuje) TGFR I. V rámci klasické kaskády je pak signál přenesen na Smad2 a 3, které po asociaci se Smad4 prostupují do jádra a indukují expresi konkrétních genů. Neklasické kaskády se účastní např. TRAF, PI3K, MAPKK a další.[8]

Třetím takovým receptorem je TGFR III, také známý jako betaglykan. Na rozdíl od výše zmíněných receptorů má jen krátkou cytoplazmatickou doménu bez kinázové aktivity. Jeho ektodoména ale obsahuje jedno proximální a jedno distální vazebné místo pro TGF-β.[9] Tato ektodoména může být štěpena za vzniku solubilního fragmentu, který je schopen s poměrně vysokou afinitou vychytávat a tím neutralizovat TGF-β. Poměr membránové a solubilní formy TGFR III je tedy klíčový pro výsledné působení TGF-β.[10]

Role TGF-β v rámci imunity

TGF-β je nezbytný pro správný vývoj některých buněčných složek imunitního systému. Spolu s transkripčním faktorem FoxP3 se podílí na diferenciaci regulačních T-lymfocytů, synergickým působením s interleukiny IL-6 a IL-21 pak zajišťuje diferenciaci pomocných T-lymfocytů Th17.[3] Nicméně působení toho cytokinu je obecně protizánětlivé a může být v mnoha případech až imunosupresivní. Jedním z příkladů je snížení cytotoxicity NK buněk. Mezi důsledky patří oslabení degranulace nebo snížená schopnost rozpoznávání defektních buněk. Zajímavým fenoménem je exprese tohoto cytokinu buňkami nádorové tkáně. TGF-β zde může v rámci nádoru působit autokrinně, kdy dochází k down-regulaci exprese CD48 receptorů na povrchu nádorových buněk. Zároveň ale negativně ovlivňuje expresi povrchových molekul ICAM-1 na membráně NK buněk. Rakovinné buňky jsou pak ve výsledku odolnější vůči působení imunitního systému.[11]

Reference

  1. ↑ a b Transforming growth factor beta [online]. National Library of Medicine - Medical Subject Headings♀4 rok=2009. Dostupné online. 
  2. ↑ Oxford dictionary of biochemistry and molecular biology; revised edition. Příprava vydání R. Cammack et al. New York: Oxford university press, 2006. ISBN 0-19-852917-1. 
  3. ↑ a b c d MORIKAWA, Masato; DERYNCK, Rik; MIYAZONO, Kohei. TGF-β and the TGF-β Family: Context-Dependent Roles in Cell and Tissue Physiology. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2016-05-01, roč. 8, čís. 5, s. a021873. PMID: 27141051. Dostupné online [cit. 2022-01-29]. ISSN 1943-0264. DOI 10.1101/cshperspect.a021873. PMID 27141051. (anglicky) 
  4. ↑ ALBERTS, Bruce , et al. The Molecular Biology of the Cell. [s.l.]: Garland Science, 2002. (4th. ed). Dostupné online. ISBN 0-8153-3218-1. 
  5. ↑ a b CLARK, David A; COKER, Robina. Molecules in focus Transforming growth factor-beta (TGF-β). The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 1998-03-01, roč. 30, čís. 3, s. 293–298. Dostupné online [cit. 2022-01-29]. ISSN 1357-2725. DOI 10.1016/S1357-2725(97)00128-3. (anglicky) 
  6. ↑ a b KHALIL, Nasreen. TGF-β: from latent to active. Microbes and Infection. 1999-12-01, roč. 1, čís. 15, s. 1255–1263. Dostupné online [cit. 2022-01-29]. ISSN 1286-4579. DOI 10.1016/S1286-4579(99)00259-2. (anglicky) 
  7. ↑ RIFKIN, Daniel B. Latent Transforming Growth Factor-β (TGF-β) Binding Proteins: Orchestrators of TGF-β Availability. Journal of Biological Chemistry. 2005-03, roč. 280, čís. 9, s. 7409–7412. Dostupné online [cit. 2022-01-29]. DOI 10.1074/jbc.R400029200. (anglicky) 
  8. ↑ VANDER ARK, Alexandra; CAO, Jingchen; LI, Xiaohong. TGF-β receptors: In and beyond TGF-β signaling. Cellular Signalling. 2018-12-01, roč. 52, s. 112–120. Dostupné online [cit. 2022-01-29]. ISSN 0898-6568. DOI 10.1016/j.cellsig.2018.09.002. (anglicky) 
  9. ↑ MENDOZA, Valentín; VILCHIS-LANDEROS, M. Magdalena; MENDOZA-HERNÁNDEZ, Guillermo. Betaglycan has Two Independent Domains Required for High Affinity TGF-β Binding: Proteolytic Cleavage Separates the Domains and Inactivates the Neutralizing Activity of the Soluble Receptor. Biochemistry. 2009-12-15, roč. 48, čís. 49, s. 11755–11765. Dostupné online [cit. 2022-01-29]. ISSN 0006-2960. DOI 10.1021/bi901528w. PMID 19842711. 
  10. ↑ VELASCO-LOYDEN, Gabriela; ARRIBAS, Joaquín; LÓPEZ-CASILLAS, Fernando. The Shedding of Betaglycan Is Regulated by Pervanadate and Mediated by Membrane Type Matrix Metalloprotease-1 *. Journal of Biological Chemistry. 2004-02-27, roč. 279, čís. 9, s. 7721–7733. PMID: 14672946. Dostupné online [cit. 2022-01-29]. ISSN 0021-9258. DOI 10.1074/jbc.M306499200. PMID 14672946. (English) 
  11. ↑ HUANG, Chin-Han; LIAO, Yi-Jen; CHIOU, Tzeon-Jye. TGF-β regulated leukemia cell susceptibility against NK targeting through the down-regulation of the CD48 expression. Immunobiology. 2019-09-01, roč. 224, čís. 5, s. 649–658. Dostupné online [cit. 2022-01-29]. ISSN 0171-2985. DOI 10.1016/j.imbio.2019.07.002. (anglicky) 

Zdroj