Melatonin

Melatonin
strukturní vzorec
strukturní vzorec
Obecné
Systematický název N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamid
Triviální název Melatonin, 5-methoxy-N-acetyltryptamin
Sumární vzorec C13H16N2O2
Identifikace
Registrační číslo CAS 73-31-4
Vlastnosti
Molární hmotnost 232,278 g/mol
Není-li uvedeno jinak, jsou použity
jednotky SI a STP (25 °C, 100 kPa).

Některá data mohou pocházet z datové položky.

Melatonin, systematický název 5-methoxy-N-acetyltryptamin, též „hormon spánku“, je hormon, který je produkován především v noci a reguluje chronobiologické rytmy. Hormon je produkován epifýzou (nadvěskem mozkovým, tzn. částí mezimozku)[1] a je nejčastěji lokalizován v mozku, v souvisejících neuro-orgánech a v pohlavních orgánech.[2]

Melatonin je také produkován v rostlinách, kde funguje jako obrana proti oxidativnímu stresu.[3] Melatonin lze na základě jeho chemické struktury zařadit spolu se serotoninem a katecholaminy mezi fenolové hormony.[4]

Biochemický pohled a regulace

Biosyntéza

Výchozí látkou pro syntézu melatoninu je esenciální aminokyselina tryptofan. Tryptofan je vychytáván epifýzou z cirkulace, kde je v pinealocytech enzymem tryptofanhydroxylázou přeměněn na aminokyselinu 5-hydroxytryptofan, aminokyselina je následně dekarboxylována na serotonin (5-hydroxytryptamin).[5]

Nejvyšší koncentrace serotoninu najdeme právě ve vzpomínané epifýze. Ve tmě koncentrace serotoninu klesá o více než 80% z důsledku jeho konverze na melatonin, 5-hydroxytryptofol a další metoxyindoly.[5]

Přeměna serotoninu na melatonin zahrnuje dva enzymy, které jsou typické pro šišinku. Prvním z nich je SNAT (serotonin-N-acetyltransferáza), přeměňující serotonin na N-acetylserotonin. Druhým enzymem je HIOMT (hydroxyindol-O-metyltransferáza). HIOMT konvertuje N-acetylserotonin na konečný produkt melatonin. Z důvodu zvýšeného vyplavování noradrenalinu po setmění dochází ke stimulaci pinealocytů, což zapříčiní zvýšení katalytické aktivity SNAT a HIOMT, a tím ke zvýšené tvorbě samotného melatoninu. Část serotoninu je také metabolizována pomocí monoaminooxidázy.[5]

Sekrece

Díky své vysoké rozpustnosti v tucích i vodě melatonin lehce prochází skrz buněčné membrány. Po uvolnění do cirkulace se melatonin dostává do tělních tekutin (sliny, moč, mozkomíšní mok, sperma a mateřské mléko) i tkání. Nejvyšší sekrece melatoninu je v noci, vrchol nastává mezi 3. a 4. hodinou ranní. Plazmatické hladiny melatoninu se mohou v populaci lišit a jsou velmi interindividuální. U některých jedinců je noční sekrece velmi nízká nebo dokonce žádná. Se zvyšujícím se věkem dochází ke snížení sekrece melatoninu, často spojené s poruchami spánku. [1]

Metabolismus

Největší část melatoninu je odbourávána v játrech. První reakcí při metabolizaci je hydroxylace melatoninu na 6-hydroxymelatonin za účasti cytochromu CYP1A2 (změny aktivity CYP1A2 mohou ovlivňovat biodostupnost melatoninu). 6-hydroxymelatonin je vylučován močí ve formě sulfátů, v menší míře v konjugované formě s kyselinou glukuronovou.[1]

Malá část melatoninu je oxidována v mozku na o N1-acetyl-N2-formyl-5-metoxykynuramin (AFMK). AFMK vzniká po reakci melatoninu s reaktivními kyslíkovými formami (ROS). [1]

Regulace

Regulaci hladiny melatoninu zajišťuje suprachiasmatické jádro (SCN) hypotalamu, které pomocí neurotransmiterů ovlivňuje epifýzu.[1]

Hlavním regulátorem je střídání světla a tmy. V průběhu dne dochází díky světlu k utlumení endogenní syntézy melatoninu. Umělé osvětlení v noci taktéž potlačuje syntézu melatoninu. V případě opakovanému vystavení světlu v noci, dochází ke zvýšené syntéze melatoninu ráno.[1]

Nejvýznamnějším neurotransmiterem zapojeným do regulace je noradrenalin. Ostatní neurotransmitery účastnící se regulace epifýzy pouze modulují efekt noradrenalinu.[1]

Funkce

Většina fyziologických funkcí melatoninu je zprostředkována pomocí membránových receptorů (MT1, MT2, MT3), v menší míře pomocí jaderných receptorů. [6]

Hladiny melatoninu jsou silně závislé na střídání světla a tmy. Jeho produkce je největší právě během tmy a maxima dosahuje mezi druhou a čtvrtou hodinou noční. Ve dne totiž zafunguje suprachiasmatické jádro hypothalamu a zablokuje tvorbu melatoninu v epifýze.[7]

U člověka má melatonin vliv na hypotalamo-hypofyzární systém a vzestup jeho hladiny je spojen s nutkáním ke spánku (ovlivňuje cirkadiánní rytmy).To může být také spojováno s hypotermickým efektem melatoninu a nemusí přímo poukazovat na lepší kvalitu spánku.[8]

Melatonin se podílí na regulaci celoročního rytmu, tj. střídání období léta a zimy. Snížená produkce melatoninu regulovaná rovněž délkou světelného dne se podílí u mnoha živočichů na odbrzdění produkce pohlavních hormonů v jarním období; tato funkce je u člověka výrazně potlačena.

Melatonin disponuje silnou antioxidační aktivitou. Vychytává vysoce toxické hydroxylové a další kyslíkové radikály. Melatonin dále zvyšuje hladiny některých antioxidačních enzymů (superoxiddismutáza, glutathion peroxidáza, glutathion reduktáza), také inhibuje pro-oxidativní enzym NO-syntázu.[1]

Díky své lipofilitě je MEL schopen procházet buněčnou membránou a interagovat s intracelulárními organelami, např. mitochondrie. Stabilizuje vnitřní mitochondriální membránu a tím může zlepšovat funkci dýchacího řetězce. V testech na potkaních játrech je MEL schopen zvyšovat aktivitu komplexů dýchacího řetězce I a IV. Vysoký redukční potenciál melatoninu pravděpodobně může zesílit tok elektronů a tím i syntézu ATP. [6]

Velká množství MEL je syntetizováno endokrinními buňkami mukózy gastrointestinálního traktu (GIT). Produkce MEL v GIT není ovlivněna cirkadiánními rytmy, ale příjmem jídla s vysokým obsahem tryptofanu. Funkce MEL produkovaného v GIT není zřejmá, byla pozorována regulace motility a intenzivnější prokrvení mukózy. Projevily se také účinky na sekreci HCO3, Jeho obsah v játrech chrání před oxidativním poškozením. Endogenně produkovaný MEL snižuje riziko pankreatitidy.[6]

Melatonin je taktéž spojován s prevencí vzniku nádorového onemocnění.[6]

Role v imunitním systému

Melatonin, jakožto hlavní endokrinní produkt epifýzy, v posledních letech čelí stále většímu zájmu vědců pro svou nezastupitelnou regulační úlohu v komunikaci mezi neuroendokrinním a imunitním systémem. Tato komunikace je obousměrná a obecně akceptovaná jako tzv. neuroendokrině-imunologická síť. Byla nalezena přímá korelace mezi sezónními změnami v produkci melatoninu, cirkadiánních rytmech a změnami v imunitním systému. Dále byly popsány molekuly, které jsou společným chemickým jazykem v tzv. imunitně-šišinkové ose, kdy produkty imunokompetentních buněk, např. IFN-γ, TNF-α, IL-12, jsou schopny ovlivňovat funkci epifýzy, a kdy například střet organismu s patogenem s následnou aktivací dráhy NF-kB v pinealocytech v nich produkci melatoninu inhibuje, kdežto například v makrofázích má aktivační efekt. Efekt melatoninu byl nalezen napříč imunitním systémem, respektive u vrozené i adaptivní imunity, a jeho role je klíčová jak pří samotném vzniku imunitních buněk ze svých progenitorů, tak i ve fázi jejich senescence, nebo jako modulační agens imunitní odpovědi, tzv. „imunitní pufr“.[9][10][11]

Melatonin může působit přímo jako antioxidační činidlo vychytávající volné radikály, neboť je jeho molekula tvořena aromatickým indolovým kruhem, který je bohatý na elektrony, a významně tak snižovat oxidační stres. Nebo může působit skrze své specifické membránové receptory, MT1 a MT2, které patří do rodiny receptorů spřažených s G proteinem, čímž dochází k zvýšení exprese antioxidačních enzymů, např. superoxiddismutáza, glutathionperoxidáza, případně své jaderné receptory patřících do rodiny RZR/ROR, jejichž subtypy (α, β, γ) mají své zastoupení v buňkách imunitního systému.[12]

Signalizace melatoninu u buněk imunitního systému je zprostředkována jak endokrinně, parakrinně, tak i autokrinně[13] a ukazuje se, že jeho role je kruciální v celém životním cyklu těchto buněk. Současné výsledky studií popisují jeho vliv na proces hematopoézy a diferenciaci imunocytů jako stimulační. Například zvýšením produkce progenitorových buněk pro granulocyty a makrofágy (GM-CFU), a to jak přímou cestou přes své receptory nebo nepřímo sensitizací monocytů pro cytokiny IL-3, IL-4, IL-6 a faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF).[12] Byl také popsán přímý vliv melatoninu na produkci peptidu thymosin-1 alpha, který je zodpovědný za diferenciaci a maturaci T lymfocytů a potenciaci jejich imunitní odpovědi.[14]

Experimentální data zejména poukazují na jeho antiapoptotické účinky a vliv v zánětlivé imunitní odpovědi a schopnosti pozitivně regulovat akutní i chronický zánět. Například jeho schopností inhibovat aktivaci inflamazomu NLRP3, kaspásy 1 a pyroptózy nebo inhibicí exprese enzymů manifestujících se v prozánětlivé imunitní odpovědi, např. cyklooxygenáza-2, iNOS, skrze modulaci jaderné translokace transkripčního faktoru NF-kB.[15] Zároveň bylo prokázáno, že je melatonin schopen stimulovat tvorbu reaktivních forem kyslíku (ROS) a expresi cytokinů IL2, IFN-γ, IL-6 a IL-12 monocyty. Tato diskrepance je vysvětlována na základě koncentrace přítomného melatoninu. Ukazuje se, že jeho protizánětlivý, respektive prozánětlivý, efekt roste, respektive klesá, s jeho koncentrací v organismu. Příkladem může být rovnováha mezi Th1 a Th2 buněčnou odpovědí, kdy bylo zjištěno, že časný noční spánek favorizuje Th1 odpověď, kdežto Th2 buněčná odpověď organismu dominuje během pozdního spánku.[16][17]

Vliv melatoninu na imunitní systém je značný a v současné době je zkoumán nejen v rámci jeho denní periodicity, ale i jeho proměnlivé době sekrece v průběhu roku. Zároveň je pro svou provázanost s imunitní odpovědí sledován jak v procesech bakteriálních, virových a parazitárních infekcí, tak v různých autoimunitních onemocněních, jmenovitě například revmatoidní artritida, roztroušená skleróza, diabetes 1. typu, nebo v nádorových onemocněních.[18][17]

Poruchy

Schopnost tvorby melatoninu se s narůstajícím věkem postupně snižuje. To může být považováno za jeden z důvodů zvýšeného výskytu nespavosti ve vyšším věku a u osob se sníženou hladinou melatoninu v krvi. Úprava jeho hladin pak na podkladě klinických studií vede u těchto osob k optimalizaci spánkového schématu a k jeho zvýšené kvalitě.

Snížená hladina melatoninu je u pracovníků na nočních směnách považována za pravděpodobný faktor zodpovědný za zvýšený výskyt rakoviny.

Slepí lidé mohou trpět poruchami spánku. Je to zaviněno ztrátou poznávání rytmu světlo/ tma. Dávka 0,5 mg melatoninu účinně cirkadiánní cyklus normalizuje.[4]

U diabetků II. typu byly pozorovány nižší hladiny MEL v krvi společně se zvýšenou expresí mRNA melatoninových receptorů. Nižší hladiny byly zjištěny i u pacientů s onemocněním koronárních tepen a těhotných žen s poruchou glukózového metabolismu.[19]

Genetický polymorfismus MEL receptoru je spojován se zvýšeným rizikem diabetu II. typu.[19]

Toxicita

V klinických studiích nebyly pozorovány žádné negativní účinky melatoninu na lidské zdraví.[20] Příjem 250 mg ani 500 mg melatoninu v jedné dávce (per os) taktéž není spojen s toxickými účinky.[2]

Při vysokých denních dávkách melatoninu (1 g/den) po dobu jednoho měsíce, vykazovaly testované subjekty projevy ospalosti, žádné negativní toxické účinky však pozorovány nebyly.[21]

Opakovaně prováděné studie neprokázaly, že by kontinuální podávání melatoninu vedlo k jeho toleranci. [2]

Potravinové doplňky

Natural Medicine Comprehentive Databaze Archivováno 22. 10. 2013 na Wayback Machine., která rozděluje účinnost léků na efektivní, pravděpodobně efektivní, možná efektivní, spíše neefektivní, pravděpodobně neefektivní, neefektivní a nedostatek podkladů ke zhodnocení, uvádí o melatoninu následující údaje[22]:

  • Pravděpodobně efektivní – reguluje poruchy spánku u dětí trpících autismem, mentální retardací a jinými poruchami CNS, reguluje poruchy spánku u nevidomých lidí.
  • Možná efektivnípásmová nemoc, insomnie (potvrzuje jen málo studií), Hortonův syndrom, redukce úzkostí před lékařskými zákroky (podání pod jazyk), redukce abstinenčních příznaků u kuřáků, ochrana před spálením kůže na slunci (při aplikaci před vystavením záření).

Naopak negativní efekty melatoninu byly potvrzeny v následujících oblastech:

Podávání melatoninu je většinou bezpečné, ale nesmí se podávat těhotným ženám, lidem trpícím cukrovkou a dětem.

V České republice je prodej doplňku stravy s obsahem melatoninu zakázán. Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) považuje melatonin za farmakologicky účinnou látku, což znamená, že její užívání bez lékařského dozoru může negativně ovlivnit pacientovo zdraví, a to i při podávání nižších dávek za den. Léčivé přípravky s obsahem melatoninu musí být registrovány a jejich výdej je vázán výhradně na lékařský předpis . Délka užívání je časově omezena. Na přípravky obsahující melatonin SUKL pohlíží jako na léčivé přípravky. "Léčivé přípravky pak musí odpovídat požadavkům stanoveným v zákoně č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech), ve znění pozdějších předpisů. Jinak je nelze považovat za jakostní, účinné a bezpečné." [23] Potravní doplňky s melatoninem jsou naopak volně dostupné v některých zemích, jako je např. Francie, Itálie nebo Slovensko.[24]

Odkazy

Reference

  1. a b c d e f g h CLAUSTRAT, B.; LESTON, J. Melatonin: Physiological effects in humans. Neurochirurgie. Roč. 61, čís. 2–3, s. 77–84. Dostupné online [cit. 2018-01-30]. DOI 10.1016/j.neuchi.2015.03.002. 
  2. a b c KURTIS, Frank,; KAMAL, Patel,; GREGORY, Lopez,. Melatonin Research Analysis. Examine.com. 2017-04-29. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2018-02-09. 
  3. TAN, Dun-Xian; HARDELAND, Rudiger; C. MANCHESTER, Lucien, et al. Hardeland. S. 577–597. Journal of Experimental Botany [online]. 1 January 2012 [cit. 2018-02-08]. S. 577–597. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2018-02-08. 
  4. a b LEDVINA, Miroslav; STOKLASOVÁ, Alena. Biochemie pre studující medicíny. 2.díl (kapitola 14-23). vyd. Praha 1: Univerzita Karlova v Praze , Nakladatelství Karolinum, 2011. 271 s. ISBN 978-80-246-1415-1. S. 429. 
  5. a b c THIPAYANG, Salinthip. Melatonin. www.ch.ic.ac.uk [online]. [cit. 2018-01-30]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2017-07-03. 
  6. a b c d CARPENTIERI, A.; DÍAZ DE BARBOZA, G.; ARECO, V. New perspectives in melatonin uses. Pharmacological Research. April 2012, roč. 65, čís. 4, s. 437–444. PMID: 22311380. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2018-07-23. ISSN 1096-1186. DOI 10.1016/j.phrs.2012.01.003. PMID 22311380. 
  7. BIGELOW, Barbara C.; EDGAR, Kathleen J. The UXL Encyclopedia of Drugs & Addictive Substances. [s.l.]: Thomson-Gale, 2006. Dostupné online. ISBN 1-4144-0444-1. 
  8. KATHRYN, Reid; VAN DEN HEUVEL, Cameron; DAWSON, Drew. Day-time melatonin administration: effects on core temperature and sleep onset latency [online]. Kathryn Reid Centre for Sleep Research, 1996 [cit. 2018-02-08]. https://examine.com/supplements/Melatonin/#ref133 pořízeném z originálu dne 2018-07-24. DOI 10.1046/j.1365-2869.1996.t01-1-00006.x. 
  9. CARRILLO-VICO, Antonio; LARDONE, Patricia J.; ÁLVAREZ-SÁNCHEZ, Nuria. Melatonin: Buffering the Immune System. International Journal of Molecular Sciences. 2013-04, roč. 14, čís. 4, s. 8638–8683. Dostupné online [cit. 2023-06-20]. ISSN 1422-0067. DOI 10.3390/ijms14048638. PMID 23609496. (anglicky) 
  10. SRINIVASAN, V.; MAESTRONI, GJM; CARDINALI, DP. Melatonin, immune function and aging. Immunity & Ageing. 2005-11-29, roč. 2, čís. 1, s. 17. Dostupné online [cit. 2023-06-20]. ISSN 1742-4933. DOI 10.1186/1742-4933-2-17. PMID 16316470. 
  11. CARRILLO-VICO, Antonio; REITER, Russel J.; LARDONE, Patricia J. The modulatory role of melatonin on immune responsiveness. Current Opinion in Investigational Drugs (London, England: 2000). 2006-05, roč. 7, čís. 5, s. 423–431. PMID: 16729718. Dostupné online [cit. 2023-06-20]. ISSN 1472-4472. PMID 16729718. 
  12. a b CALVO, Juan R.; GONZÁLEZ-YANES, C.; MALDONADO, M. D. The role of melatonin in the cells of the innate immunity: a review. Journal of Pineal Research. 2013-09, roč. 55, čís. 2, s. 103–120. Dostupné online [cit. 2023-06-20]. DOI 10.1111/jpi.12075. (anglicky) 
  13. SZCZEPANIK, M. Melatonin and its influence on immune system. Journal of Physiology and Pharmacology: An Official Journal of the Polish Physiological Society. 2007-12, roč. 58 Suppl 6, s. 115–124. PMID: 18212405. Dostupné online [cit. 2023-06-20]. ISSN 0867-5910. PMID 18212405. 
  14. DOMINARI, Asimina. Thymosin alpha 1: A comprehensive review of the literature. www.ncbi.nlm.nih.gov [online]. 2020-12-15 [cit. 2023-06-21]. Dostupné online. 
  15. TAROCCO, Anna; CAROCCIA, Natascia; MORCIANO, Giampaolo. Melatonin as a master regulator of cell death and inflammation: molecular mechanisms and clinical implications for newborn care. Cell Death & Disease. 2019-04-08, roč. 10, čís. 4, s. 1–12. Dostupné online [cit. 2023-06-20]. ISSN 2041-4889. DOI 10.1038/s41419-019-1556-7. (anglicky) 
  16. KÜHLWEIN, E.; IRWIN, M. Melatonin modulation of lymphocyte proliferation and Th1/Th2 cytokine expression. Journal of Neuroimmunology. 2001-07-02, roč. 117, čís. 1–2, s. 51–57. PMID: 11431004. Dostupné online [cit. 2023-06-20]. ISSN 0165-5728. DOI 10.1016/s0165-5728(01)00325-3. PMID 11431004. 
  17. a b SRINIVASAN, V. Melatonin, immune function and aging. www.ncbi.nlm.nih.gov [online]. 2005-11-29 [cit. 2023-06-21]. Dostupné online. 
  18. CARRILLO-VICO, Antonio. Melatonin: Buffering the Immune System. www.ncbi.nlm.nih.gov [online]. 2013-04-22 [cit. 2023-06-21]. Dostupné online. 
  19. a b CARDINALI, Daniel P.; VIGO, Daniel E. Melatonin, mitochondria, and the metabolic syndrome. Cellular and molecular life sciences: CMLS. 11 2017, roč. 74, čís. 21, s. 3941–3954. PMID: 28819865. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2018-02-17. ISSN 1420-9071. DOI 10.1007/s00018-017-2611-0. PMID 28819865. 
  20. WANG, Zhanqi; NI, Leng; WANG, Jing. The protective effect of melatonin on smoke-induced vascular injury in rats and humans: a randomized controlled trial. Journal of Pineal Research. 2016-03-01, roč. 60, čís. 2, s. 217–227. Dostupné online [cit. 2018-01-30]. ISSN 1600-079X. DOI 10.1111/jpi.12305. (anglicky) 
  21. ACUÑA-CASTROVIEJO, Darío; ESCAMES, Germaine; VENEGAS, Carmen. Extrapineal melatonin: sources, regulation, and potential functions. Cellular and molecular life sciences: CMLS. August 2014, roč. 71, čís. 16, s. 2997–3025. PMID: 24554058. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2018-02-17. ISSN 1420-9071. DOI 10.1007/s00018-014-1579-2. PMID 24554058. 
  22. Melatonin [online]. [cit. 2013-09-27]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 09-02-2015. 
  23. S.R.O., QCM. Nelegální přípravky s melatoninem, Státní ústav pro kontrolu léčiv. www.sukl.cz [online]. [cit. 2018-01-30]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2018-01-31. 
  24. Dobrou noc. Dnes je světový den spánku.. 21stoleti.cz [online]. [cit. 2018-08-02]. Dostupné v archivu pořízeném z originálu dne 2018-08-02. 

Externí odkazy

Zdroj