Kombinovaná malonová a methylmalonová acidurie

Kombinovaná malonová a methylmalonová acidurie (CMAMMA), také kombinovaná malonová a methylmalonová acidémie, je dědičné metabolické onemocnění charakterizované zvýšenou hladinou kyseliny malonové a kyseliny methylmalonové.[1] Někteří vědci uvedli hypotézu, že CMAMMA by mohla být jednou z nejčastějších forem methylmalonové acidémie a možná i jednou z nejčastějších vrozených chyb metabolismu.[2] Vzhledem k tomu, že se diagnostikuje zřídka, zůstává nejčastěji neodhalena.[2][3]

Příznaky a znaky

Klinické fenotypy CMAMMA jsou velmi heterogenní a pohybují se od asymptomatických, mírných až po závažné příznaky.[4][5] Patofyziologie, která je jejich základem, není dosud objasněna.[6] V literatuře jsou uváděny následující příznaky:

Pokud se první příznaky objeví v dětství, jedná se spíše o intermediární metabolické poruchy, zatímco u dospělých se obvykle jedná o neurologické příznaky.[2][5]

Příčiny

CMAMMA lze podle příčiny rozdělit na dvě samostatné dědičné poruchy: jednou je nedostatek mitochondriálního enzymu acyl-CoA syntetázy člena rodiny 3, který je kódován genem ACSF3 (OMIM#614265), druhou poruchou je nedostatek malonyl-CoA dekarboxylázy kódovaný genem MLYCD (OMIM#248360).[1][9]

Diagnóza

Vzhledem k širokému spektru klinických příznaků a do značné míry proklouznutí novorozeneckými screeningovými programy se má za to, že CMAMMA je nedostatečně rozpoznaným onemocněním.[1][7]

Novorozenecké screeningové programy

Vzhledem k tomu, že CMAMMA způsobená ACSF3 nevede k hromadění methylmalonyl-CoA, malonyl-CoA nebo propionyl-CoA, ani nejsou patrné abnormality v acylkarnitinovém profilu, není CMAMMA detekována standardními programy novorozeneckého screeningu na bázi krve.[5][2][7]

Zvláštním případem je provincie Quebec, která kromě krevního testu provádí také screening moči 21. den po narození v rámci Quebeckého novorozeneckého screeningového programu krve a moči. Díky tomu je provincie Quebec pro výzkum CMAMMA zajímavá, protože představuje jedinou kohortu pacientů na světě bez výběrového zkreslení.[7]

Poměr kyseliny malonové a methylmalonové

Výpočtem poměru kyseliny malonové a methylmalonové v plazmě lze CMAMMA jasně odlišit od klasické methylmalonové acidémie. To platí jak pro respondéry, tak pro non-respondéry na vitamin B12 při methylmalonové acidémii. Použití hodnot kyseliny malonové a methylmalonové z moči není pro výpočet tohoto poměru vhodné.[1]

U CMAMMA způsobené ACSF3 převyšuje hladina kyseliny methylamonové hladinu kyseliny malonové. Naopak u CMAMMA způsobené nedostatkem dekarboxylázy malonyl-CoA je tomu naopak.[8][7]

Genetické testování

CMAMMA lze diagnostikovat analýzou genů ACSF3 a MLYCD. Rozšířený screening nosičství v průběhu léčby neplodnosti může rovněž identifikovat nosiče mutací v genu ACSF3.[10]

Reference

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Combined malonic and methylmalonic aciduria na anglické Wikipedii.

  1. ↑ a b c d e DE SAIN-VAN DER VELDEN, Monique G. M.; VAN DER HAM, Maria; JANS, Judith J. A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA. Příprava vydání Eva Morava, Matthias Baumgartner, Marc Patterson, Shamima Rahman, Johannes Zschocke, Verena Peters. Berlin, Heidelberg: Springer Dostupné online. ISBN 978-3-662-53681-0. DOI 10.1007/8904_2016_531. S. 15–22. (anglicky) DOI: 10.1007/8904_2016_531. 
  2. ↑ a b c d e f g h i j k l m SLOAN, Jennifer L.; JOHNSTON, Jennifer J.; MANOLI, Irini. Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria. Nature Genetics. 2011-09, roč. 43, čís. 9, s. 883–886. Dostupné online. ISSN 1546-1718. DOI 10.1038/ng.908. PMID 21841779. (anglicky) 
  3. ↑ SNIDERMAN, Lisa C.; LAMBERT, Marie; GIGUÈRE, Robert. Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program. The Journal of Pediatrics. 1999-06, roč. 134, čís. 6, s. 675–680. Dostupné online. DOI 10.1016/S0022-3476(99)70280-5. (anglicky) 
  4. ↑ a b c WANG, Ping; SHU, Jianbo; GU, Chunyu. Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients. Frontiers in Pediatrics. 2021-11-25, roč. 9, s. 751895. Dostupné online. ISSN 2296-2360. DOI 10.3389/fped.2021.751895. PMID 34900860. 
  5. ↑ a b c d e f g h i ALFARES, A.; NUNEZ, L. D.; AL-THIHLI, K. Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype. Journal of Medical Genetics. 2011-09-01, roč. 48, čís. 9, s. 602–605. Dostupné online. ISSN 0022-2593. DOI 10.1136/jmedgenet-2011-100230. (anglicky) 
  6. ↑ a b c WEHBE, Zeinab; BEHRINGER, Sidney; ALATIBI, Khaled. The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 2019-11, roč. 1864, čís. 11, s. 1629–1643. Dostupné online. DOI 10.1016/j.bbalip.2019.07.012. (anglicky) 
  7. ↑ a b c d e f g h LEVTOVA, Alina; WATERS, Paula J.; BUHAS, Daniela. Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2019-01, roč. 42, čís. 1, s. 107–116. Dostupné online. ISSN 0141-8955. DOI 10.1002/jimd.12032. (anglicky) 
  8. ↑ a b c d e f g GREGG, A. R.; WARMAN, A. W.; THORBURN, D. R. Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies. Journal of Inherited Metabolic Disease. 1998-06, roč. 21, čís. 4, s. 382–390. Dostupné online. DOI 10.1023/A:1005302607897. (anglicky) 
  9. ↑ WITKOWSKI, Andrzej; THWEATT, Jennifer; SMITH, Stuart. Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis. Journal of Biological Chemistry. 2011-09, roč. 286, čís. 39, s. 33729–33736. Dostupné online. DOI 10.1074/jbc.M111.291591. PMID 21846720. (anglicky) 
  10. ↑ GABRIEL, Marie Cosette; RICE, Stephanie M.; SLOAN, Jennifer L. Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria. Molecular Genetics & Genomic Medicine. 2021-04, roč. 9, čís. 4. Dostupné online. ISSN 2324-9269. DOI 10.1002/mgg3.1621. PMID 33625768. (anglicky) 

Externí odkazy

Zdroj