Toll-like receptor

Toll-like receptor 3; v jeho struktuře jsou patrné navázané různé pomocné skupiny, zejména cukerné složky
Přenos signálu v soustavách Toll-like receptorů
Toll-like receptor 4

Toll-like receptor (TLR, angl. název Toll-like se dá přeložit jako „receptor podobný genu Toll“) je skupina bílkovinných receptorů na povrchu cytoplazmatických membrán, schopných rozeznávat cizí, a tedy potenciálně nebezpečné struktury. Tyto receptory jsou součástí vrozené imunitní odpovědi. TLR se vyskytují zejména u buněk imunitního systému (monocyty, makrofágy, dendritické buňky), ale i např. na buňkách střevního, ledvinového, plicního epitelu i na povrchu rohovky[1].

Funkce

Toll-like receptory stojí v jedné z prvních linií obrany proti patogenům. Navázání cizorodé molekuly na Toll-like receptor spouští složitou signální kaskádu, na jejímž konci dochází zejména k produkci cytokinů a chemokinů, jež vyprovokují B-lymfocyty a T-lymfocyty k akci [1].

U člověka je každý TLR specializován na určitou cizorodou molekulu (antigen) či skupinu cizorodých molekul. Například TLR1 se váže na triacyllipopeptidy, jež jsou typické pro mykobakterie, TLR3 se váže na dvouvláknovou RNA, která slouží jako genetická informace mnohým nebezpečným virům, další Toll-like receptory se často vážou na různé jiné lipopeptidy či lipoproteiny, ale i např. na glykoinositolfosfolipidy patogenních prvoků trypanozom[1].

Aktivace

Po aktivaci se TLR nacházejí v cytosolu imunitních buněk adaptorovými proteiny (proteiny, které zprostředkovávají další interakce protein-protein), aby se spustila dráha signální transdukce indukovaná antigenem. Tyto získané proteiny jsou pak odpovědné za následnou aktivaci dalších downstream proteinů, včetně protein kináz (IKKi, IRAK1, IRAK4 a TBK1), které dále amplifikují signál a nakonec vedou k upregulaci nebo potlačení genů, které mají vliv zánětlivé odpovědi [2].

Přehled

U člověka dosud bylo objeveno 10 Toll-like receptorů, každý se specializuje na jinou funkci a váže se na něj specifický ligand:[3]

Vliv na zánět nervové tkáně

Zánět nervové tkáně je forma vrozené imunitní odpovědi. Vrozená imunitní reakce je vyvolána změnou homeostázy mozkových tkáních. Zánět nervové tkáně je doprovázen všemi známými neurologickými patologiemi, včetně neurodegenerativních onemocnění; post-ischemickou neurodegenerací; a traumatickými, metabolickými, toxickými poruchami [4][5][6].

Cytotoxicita zánětu nervové tkáně je rozpoznána faktory, které představují zhoršení mozkových patologií. Podrobné vyšetření tohoto zánětu na buněčné a molekulární úrovni je zásadní pro objevení nových terapeutických cílů a pro rozvoj účinné léčby [7].

Toll-like receptor je zprostředkovaný signálními kaskádami, které hrají roli v periferních zánětlivých reakcích. Toll-like receptory (TLR) mohou být aktivovány různými exogenními ligandy zvaným PAMP (z angl. pathogen-associated molecular patterns) a endogenními molekulami generovanými a uvolněnými během poškození tkání (DAMP z angl. Damage (Danger)-associated molecular patterns) [8].

Rodina TLR je rozdělena do dvou hlavních skupin: (1) TLR na povrchu buněk (TLR1, -2, -4, -5, -6 a -10), které rozpoznávají PAMP vytvořené z bakteriální buněčné stěny nebo jsou exprimovány na bakteriální buňce, jako je lipopolysacharid (LPS) (agonista TLR4); a (2) intracelulární TLR (TLR3, 7, 8, 9), které rozpoznávají mikrobiální nukleovou kyselinu, jako jsou dvouřetězcové RNA (TLR3). Aktivace signalizačních cest TLR indukuje mitogen-aktivující proteinkinázy (MAPK) a transkripční faktory, jako je NF-κB, AP-1, IRF-3 a vede k uvolnění různých cytokinů a lipidů [9]. TLR a mnohočetné komponenty cest TLR představují nejslibnější cíle pro kontrolu zánětu u mnoha poruch [7].

Nejen mikroglie, ale všechny buňky centrálního nervového systému (CNS) přispívají k nervovému zánětu skrz aktivaci kaskád zprostředkovaných TLR. Regulace dráhy TLR v nervových buňkách neimunního původu je jednou z hlavních otázek nervové zánětlivé kontroly [7].

Odkazy

Reference

  1. ↑ a b c Himanshu Kumar, Kiyoshi Takeda, Shizuo Akira. ENCYCLOPEDIA OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, FOUR-VOLUME SET, 1-4. [s.l.]: [s.n.] Kapitola Toll-Like Receptors. 
  2. ↑ MEDZHITOV, R.; PRESTON-HURLBURT, P.; JANEWAY, C. A. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature. 1997-07-24, roč. 388, čís. 6640, s. 394–397. PMID: 9237759. Dostupné online [cit. 2019-01-25]. ISSN 0028-0836. DOI 10.1038/41131. PMID 9237759. 
  3. ↑ TREBICHAVSKÝ, Ilja; ŠÍMA, Petr. Rozpoznávání - základ imunity II.. Živa. 2010, čís. 2. 
  4. ↑ RANSOHOFF, Richard M.; SCHAFER, Dorothy; VINCENT, Angela. Neuroinflammation: Ways in Which the Immune System Affects the Brain. Neurotherapeutics. 2015-10-01, roč. 12, čís. 4, s. 896–909. Dostupné online [cit. 2019-01-25]. ISSN 1878-7479. DOI 10.1007/s13311-015-0385-3. PMID 26306439. (anglicky) 
  5. ↑ HOHLFELD, R.; KERSCHENSTEINER, M.; MEINL, E. Dual role of inflammation in CNS disease. Neurology. 2007-05-29, roč. 68, čís. Issue 22, Supplement 3, s. S58–S63. Dostupné online [cit. 2019-01-25]. ISSN 0028-3878. DOI 10.1212/01.wnl.0000275234.43506.9b. 
  6. ↑ FARINA, C.; ALOISI, F.; MEINL, E. . Astrocytes are active players in cerebral innate immunity [online]. 2007 [cit. 2018-12-25]. Dostupné online. 
  7. ↑ a b c CHISTYAKOV, Dmitry; AZBUKINA, Nadezda; LOPACHEV, Alexandr. Rosiglitazone as a Modulator of TLR4 and TLR3 Signaling Pathways in Rat Primary Neurons and Astrocytes. International Journal of Molecular Sciences. 2018-01-02, roč. 19, čís. 1, s. 113. Dostupné online [cit. 2019-01-25]. ISSN 1422-0067. DOI 10.3390/ijms19010113. 
  8. ↑ TAKEDA, Kiyoshi; AKIRA, Shizuo. Toll-like receptors. Current Protocols in Immunology. 2015-04-01, roč. 109, s. 14.12.1–10. PMID: 25845562. Dostupné online [cit. 2019-01-25]. ISSN 1934-368X. DOI 10.1002/0471142735.im1412s109. PMID 25845562. 
  9. ↑ KAWASAKI, T.; KAWAI, T. Toll-like receptor signaling pathways [online]. [online]. 2014 [cit. 2018-12-26]. Dostupné online. 

Externí odkazy

Zdroj