IFN-α

Interferon alfa (IFN-α), popsaný roku 1957 jako protein schopný inhibice replikace viru chřipky, se řadí mezi interferony I. typu (IFN-I). Hlavním zdrojem IFN-α jsou především plazmacytoidní dendritické buňky a antigen prezentující buňky.[1] U lidí bylo identifikováno 13 subtypů IFN-α, zatímco u myší 14. Geny pro IFN-α postrádají introny a leží v klastru na chromozomu 9 u lidí a na chromozomu 4 u myší. Všechny subtypy IFN-α mají stejný receptor, a to dimer složený z podjednotek IFNAR1 a IFNAR2. Přesto se od sebe jednotlivé subtypy IFN-α liší svými vlastnostmi. Je to dáno tím, že každý z IFN-α se na IFNAR-1 a IFNAR-2 váže s rozdílnou afinitou.[2] K podjednotce IFNAR-1 se IFN-α váží s μM afinitou, zatímco k podjednotce IFNAR-2 s poněkud slabší, nM afinitou. Jedinou výjimku tvoří subtyp IFN-α1, který se k oběma podjednotkám váže pouze s nM afinitou[3].

Signalizace

Kanonická signalizace

IFN-α se naváže na podjednotky IFNAR1 a IFNAR2, které jsou asociovány s TYK2 (tyrosine kinase 2) a JAK1 (Janus kinase 1). Vazba IFN-α způsobí dimerizaci receptoru vedoucí k přiblížení JAK1 a TYK2, což vede k zahájení křížové fosforylace obou kináz. Následně dochází i k fosforylaci intracelulární domény podjednotky IFNAR1 a IFNAR2, která umožní vazbu transkripčního faktoru STAT1 (signal transducer and activator of transcription 1) a STAT2. Tato vazba aktivuje fosforylaci STAT1 i STAT2 a dochází buď k tvorbě heterodimeru STAT1/STAT2 nebo homodimeru STAT1. Heterodimer STAT1/STAT2 společně s IRF9 (interferon regulatory factor 9) tvoří komplex ISGF3 (interferon stimulated gene factor 3). Homodimer STAT1 a komplex ISGF3 jsou následně translokovány do jádra, kde se homodimer STAT1 váže na γ-aktivovanou sekvenci a komplex ISGF3 na sekvenci ISRE (interferon-stimulated response element) a dochází k transkripci ISG (interferon-stimulated gene).[4]

Nekanonická signalizace

Pokud vazba IFN-α na receptor vedoucí k transkripci ISG probíhá přes jiné faktory než STAT, pak mluvíme o nekanonické signalizaci. Při té se uplatňují dráhy MAPK, mTOR či dráhy zahrnující GEF (guanine nucleotide exchange factor).[5]

Funkce

Vliv na produkci cytokinů

Signalizační dráha IFN-α indukuje produkci IL-15, cytokinu podporujícího proliferaci a přežívání NK buněk a paměťových T buněk, a také IL-7, cytokinu důležitého pro vývoj T buněk v thymu. Oproti tomu blokuje produkci IL-12, který je důležitý pro aktivaci T buněk.[6]

Vliv na dendritické buňky (DC)

IFN-α podporuje diferenciaci maturovaných DC z monocytů stimulovanou GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). V in vitro prostředí také zvyšuje schopnost diferencovaných DC aktivovat T buňky, a to pomocí následujících mechanismů:

  • zvyšuje expresi MHC-I a MHC-II molekul
  • zvyšuje expresi kostimulačních molekul CD40, CD80, CD83, CD86
  • zvyšuje expresi CCR5 (CC-chemokine receptor 5), CCR7 a adhezní molekuly LFA1 (lymphocyte function-associated antigen 1)
  • zvyšuje expresi CXCL9 (CXC-chemokine ligand 9) a CXCL10.[6]

Vliv na přirozeně cytotoxické (NK) buňky

IFN-α podporuje v závislosti na STAT1 cytotoxickou aktivitu NK buněk a produkci IFN-γ. Zároveň však chrání T buňky před útokem zprostředkovaným NK buňkami. A to buď snížením počtu ligandů pro aktivační receptor NCR1 (natural cytotoxicity triggering receptor 1) nebo zvýšením počtu ligandů pro inhibiční receptory NK buněk.[6]

Vliv na T buňky

IFN-α podporuje lidské cytotoxické T buňky, neboť funguje jako 3. signál pro aktivaci CD8+ T buněk. Také reguluje diferenciaci T buněk na TH1 fenotyp tím, že zvyšuje odpověď T buněk na IL-2. Interferencí s ICOSL a CD28 ovlivňuje i aktivaci TReg. V neposlední řadě IFN-α2 reguluje migraci T buněk v procesech závislých na MAPK a PI3K pomocí zvýšení chemotaxe, klastrování integrinů a integrinem-zprostředkovné adheze.[6]

Klinické využití

Onkologie

Poté, co bylo objeveno, že IFN-α má u myší protinádorové účinky, bylo zkoumáno, zda by jej šlo uplatnit i pro klinické použití. Historickým milníkem imunoterapie bylo schválení několika přípravků proti různým malignitám organizací FDA (The Food and Drug Administration). Jednalo se o leukémii z vlasatých buněk, folikulární non-Hodkinův lymfom, melanom a Kaposiho sarkom asociovaný s HIV. Protože však odpověď na tuto léčbu nebyla vysoká a bylo nutné podávat vysoké až toxické dávky, terapii IFN-α nahradila cílená terapie a inhibitory imunitních kontrolních bodů (tzv. checkpoints).[7]

Virové infekce

Kromě využití v onkologii se léčba pomocí IFN-α uplatňuje i při léčbě virových infekcí jako je například infekce virem hepatitidy C (HCV). K tomu se využívá modifikovaného IFN, zvaného pegylovaný IFN-α (PIFN-α), který vzniká navázáním polyethylenglykolu na molekulu IFN. K poklesu virové nálože při léčbě dochází ve dvou fázích. PIFN-α funguje především v první fázi. Proto se k léčbě PIFN-α přidává ještě derivát guanosinu, ribavirin, který významně podporuje pokles virové nálože ve druhé fázi. Léčba touto kombinací látek byla schválena FDA, a i přesto, že vznikají účinnější léčiva, je stále využíván pro léčbu chronické infekce HCV.[8]

Reference

  1. ↑ CROUSE, Josh; KALINKE, Ulrich; OXENIUS, Annette. Regulation of antiviral T cell responses by type I interferons. Nature Reviews. Immunology. 2015-04, roč. 15, čís. 4, s. 231–242. PMID: 25790790. Dostupné online [cit. 2022-06-10]. ISSN 1474-1741. DOI 10.1038/nri3806. PMID 25790790. 
  2. ↑ GIBBERT, K.; SCHLAAK, J. F.; YANG, D. IFN-α subtypes: distinct biological activities in anti-viral therapy. British Journal of Pharmacology. 2013-03, roč. 168, čís. 5, s. 1048–1058. PMID: 23072338 PMCID: PMC3594665. Dostupné online [cit. 2022-06-10]. ISSN 1476-5381. DOI 10.1111/bph.12010. PMID 23072338. 
  3. ↑ SCHREIBER, Gideon. The molecular basis for differential type I interferon signaling. The Journal of Biological Chemistry. 2017-05-05, roč. 292, čís. 18, s. 7285–7294. PMID: 28289098 PMCID: PMC5418031. Dostupné online [cit. 2022-06-10]. ISSN 1083-351X. DOI 10.1074/jbc.R116.774562. PMID 28289098. 
  4. ↑ PROVANCE, Olivia K.; LEWIS-WAMBI, Joan. Deciphering the role of interferon alpha signaling and microenvironment crosstalk in inflammatory breast cancer. Breast cancer research: BCR. 2019-05-06, roč. 21, čís. 1, s. 59. PMID: 31060575 PMCID: PMC6501286. Dostupné online [cit. 2022-06-10]. ISSN 1465-542X. DOI 10.1186/s13058-019-1140-1. PMID 31060575. 
  5. ↑ SALEIRO, Diana; PLATANIAS, Leonidas C. Interferon signaling in cancer. Non-canonical pathways and control of intracellular immune checkpoints. Seminars in Immunology. 2019-06, roč. 43, s. 101299. PMID: 31771762 PMCID: PMC8177745. Dostupné online [cit. 2022-06-10]. ISSN 1096-3618. DOI 10.1016/j.smim.2019.101299. PMID 31771762. 
  6. ↑ a b c d CROUSE, Josh; KALINKE, Ulrich; OXENIUS, Annette. Regulation of antiviral T cell responses by type I interferons. Nature Reviews. Immunology. 2015-04, roč. 15, čís. 4, s. 231–242. PMID: 25790790. Dostupné online [cit. 2022-06-10]. ISSN 1474-1741. DOI 10.1038/nri3806. PMID 25790790. 
  7. ↑ BERRAONDO, Pedro; SANMAMED, Miguel F.; OCHOA, María C. Cytokines in clinical cancer immunotherapy. British Journal of Cancer. 2019-01, roč. 120, čís. 1, s. 6–15. PMID: 30413827 PMCID: PMC6325155. Dostupné online [cit. 2022-06-10]. ISSN 1532-1827. DOI 10.1038/s41416-018-0328-y. PMID 30413827. 
  8. ↑ RENTIYA, Zubir S.; WELLS, Matthew; BAE, Junun. Interferon-α-induced retinopathy in chronic hepatitis C treatment: summary, considerations, and recommendations. Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology = Albrecht Von Graefes Archiv Fur Klinische Und Experimentelle Ophthalmologie. 2019-03, roč. 257, čís. 3, s. 447–452. PMID: 30547319. Dostupné online [cit. 2022-06-10]. ISSN 1435-702X. DOI 10.1007/s00417-018-04209-7. PMID 30547319. 

Zdroj