CD28

CD28 je kostimulační receptor T-lymfocytů z imunoglobulinové superrodiny. Je přítomen na naivních T-lymfocytech a rozeznává kostimulační molekuly CD80 (B7.1) a CD86 (B7.2) na povrchu profesionálních antigen prezentujících buněk (zejména dendritických buněk a makrofágů).

U lidí je také exprimován na 50 % CD8+ T-buňkách a na více než 90 % CD4+ T-buňkách. Ve své struktuře obsahuje dva řetězce s Ig doménami, které vážou B7 molekuly na APC a podporuje proliferaci a diferenciaci T-buněk, stimuluje tvorbu růstového faktoru, indukuje expresi anti-apoptických proteinů nebo poskytuje signál pro produkci různých cytokinů, např. IL-6.^[1] Exprese CD28 je pozorována na stromálních buňkách kostní dřeně, plazmatických buňkách, neutrofilech a eozinofilech, ale hladina pozitivních CD28 se snižuje s věkem.^[2][3] Například po narození exprimují CD28 všechny lidské buňky, zatímco v dospělosti 20 – 30 % CD8 T-buněk ztrácí schopnost exprese CD28 a ve stáří (+80 let) ztrácí tuto schopnost až 50-60 % CD8 T-buněk.^[4]

Vazba CD28 na CD80 či CD86 se odehrává současně s vazbou T-buněčného receptoru (TCR) na MHC; T-lymfocyt tím dostává informaci, že buňka, na níž je rozeznávaný antigenní peptid, je skutečně dedikovanou antigen prezentující buňkou.^[5][6]

Po vazbě CD28 na CD80/CD86 dochází k fosforylaci vnitrobuněčné domény CD28 pomocí tyrosinkinázy Lck, vazbě adaptorového proteinu Grb2 a nakonec zřejmě k aktivaci fosfatidylinositol-3-kinázy (PI3K), fosfolipázy C (konkrétně PLC-y) a proteinkinázy B (PKB). Společně se podílí na inhibici apoptózy T-buněk a celkovém posílení signalizačních drah z TCR. Tím umožňují plnou aktivaci drah, které od TCR vychází.^[5]

Účinná kostimulace je pro aktivaci T-buněk nezbytná. V případě nepřítomnosti kostimulačního signálu vede interakce dendritických a T-buněk k T-buněčné anergii. Je to podtrženo tím, že antagonisté kostimulačních molekul přeruší imunitní odpověď jak in vivo, tak in vitro.^[7]

Struktura

Poprvé byla struktura proteinu CD28 objasněna v roce 2005 biologickou skupinou vědců zabývající se T buňkami na Oxfordské univerzitě.^[8]

CD28 se skládá z 220 aminokyselin, kódovanými geny, které se skládají ze 4 exonů. Jedná se o disulfidicky vázaný homodimer o velikosti 44 kDa exprimovaný na buněčném povrchu. Struktura obsahuje spárované tzv. V-set domény imunoglobulinových superrodin (IgSF), které připomínají variabilní domény protilátek. Ty jsou spojeny transmembránovými a cytoplasmatickými doménami, které obsahují důležité signální motivy.^[9] Stejně jako ve struktuře CTLA4 se i v CD28 se vyskytují smyčky analogické k CDR3^[10] –  variabilní oblasti 3 určující komplementaritu beta řetězce.

Příbuzné kostimulační molekuly

CD28 patří do podrodiny kostimulačních molekul, které jsou charakterizovány extracelulární variabilní doménou podobnou imunoglobulinu. Mezi členy této podrodiny se řadí také receptory ICOS, CTLA4, PD1, PD1H a BTLA.^[11] Nicméně pouze CD28 je exprimován konstitutivně na myších T buňkách, zatímco ICOS a CTLA4 jsou exprimovány po stimulací T buněčným receptorem a v odpovědích na působení cytokinů, např. IL-2. CD28 a CTLA4 jsou velmi homologní molekuly, které spolu soutěží o vazbu na ligandy CD80 a CD86.^[12] Ovšem CTLA4 váže CD80 a CD86 vždy silněji než CD28, což této molekule umožňuje potlačovat reakce efektorových T-buněk.^[13] Bylo dokázáno, že CD28 a CTLA4 působí na stimulaci T-buněk opačným efektem. Zatímco CD28 působí v těchto reakcích jako aktivátor, CTLA4 se vyznačuje inhibičním účinkem.^[14][15] ICOS a CD28 jsou také velmi podobné proteiny, ale nemohou se ve své funkci navzájem nahradit.^[16]

CD28 jako cíl terapie

CD28 a CTLA4 mohou působit jako vhodní regulátoři autoimunitní onemocnění v myších modelech.^[17][18] Méně dat existuje u pacientů, podle kterých by se mohla popsat úloha CD28 v lidských onemocněních.

Německá biotechnologická společnost TeGenero vyvinula lék TGN1412, který působí jako superagonista CD28, ale v klinických studiích způsobil selhání několika orgánů. Dalšími potenciálními léčivy v preklinickém vývoji jsou například CD28 aptamery s imunostimulačními vlastnostmi v modelech myšího nádoru^[19], monoklonální anti-CD28 Fab´ protilátka FR104^[20] nebo oktapeptid AB10, který chrání molekulu CD28 před homodimerizací.^[21]

Odkazy

Reference

Související články

• Kostimulace
• ICOS
• CD27

Zdroj