HLA-G

Struktura HLA-G

HLA-G (Human Leukocyte Antigen G) patří mezi neklasické MHC. Neklasické MHC (zkratka Major Histocompatibility Complex, česky hlavní histokompatibilní komplex), neboli MHC Ib tvoří skupina glykoproteinů nacházející se na cytoplazmatické membráně buněk. Svojí strukturou se podobají MHC glykoproteinům I. třídy, avšak mají odlišné funkce, některé i neimunologické. Od MHC I se rovněž odlišují menším polymorfismem a rozdílnou expresí ve tkáních. Geny některých z nich (HLA E, F a G) se nacházejí v blízkosti genů pro klasické MHC, jiné se nacházejí mimo tento MHC lokus, např. proteiny rodiny CD1.[1]

Isoformy HLA-G
Frekvence výskytu nulové alely HLA-G*0105N v populaci jednotlivých států

Struktura HLA-G

Oproti klasickým HLA molekulám, gen pro HLA-G má pouze 46 alel. Alternativním splicingem může být vytvořeno 7 různě dlouhých isoforem HLA-G.[2] Isoforma HLA-G1 se nejvíce podobá klasickým MHC I. Skládá se z těžkého řetězce složeného z α1, α2 a α3 podjednotky, který je zakotven v plazmatické membráně, a lehkého řetězce tvořeného β2 mikroglobulinem. Isoforma HLA-G2 se skládá pouze z podjednotek α1 a α3, HLA-G3 z α1 a HLA-G4 z α1 a α2. HLA-G5, G6 a G7 strukturně odpovídají HLA-G1, G2 a G3, ovšem postrádají transmembránovou část molekuly a jsou tedy solubilní (rozpustné).[3] Existuje i solubilní forma HLA-G1 vzniklá odštěpením glykoproteinu z membrány proteázami. Pouze HLA-G1 a G5 jsou schopny vázat na sebe peptidy. Navíc mohou tvořit i dimery či tetramery, které mají vyšší afinitu k receptorům rozeznávajícím HLA-G. HLA-G1 a G5 jsou buňkami exprimovány nejvíce.[4] Exprese sekrečních HLA-G byla pozorována při zvýšených hladinách interferonu γ a interleukinu 10.[5]

HLA-G*0105N

Existuje mutovaná alela HLA-G*0105N, která umožňuje produkci pouze HLA-G2 and HLA-G6. Homozygoti v této alele nevykazují poruchy imunity nebo plodnosti, což naznačuje, že HLA-G1 není pro přežití nutná a ostatní isoformy dokáží plnit veškeré potřebné funkce.[6]

Receptory

Zatím známe tři receptory rozeznávající HLA-G. ILT2 je exprimován na monocytech, dendritických buňkách, B lymfocytech, některých T lymfocytech a některých NK buňkách. ILT4 se nachází pouze na monocytech a dendritických buňkách. Tyto dva receptory jsou schopny vázat i klasické HLA molekuly, avšak s menší afinitou. KIR2DL4 rozeznává pouze HLA-G a můžeme ho nalézt především na CD56 pozitivních NK buňkách, kterých je v periferní krvi menšina, zatímco v děloze tvoří většinový podíl NK buněk.[4]

Funkce

Pomocí svých receptorů HLA-G1 inhibuje cytolytickou funkci NK buněk a cytotoxických T lymfocytů, proliferaci T lymfocytů a NK buněk, maturaci dendritických buněk a indukuje vznik regulačních T lymfocytů. Solubilní HLA-G1 a HLA-G5 vykazují funkce jako HLA-G1.[7] U HLA-G2, G3 a G4 byla prokázána schopnost inhibice NK buněk a cytotoxických T lymfocytů.[8]

Funkce HLA-G (Převzato z [4] )
Efektorová buňka Vliv HLA-G Receptor Reference
NK buňky Inhibice cytotoxické funkce ILT2, KIR2DL4 [9][10]
Nepřímá inhibice cytotoxické funkce cestou stabilizace HLA-E na povrchu buňky CD94/NKG2A (interagují sHLA-E) [11]
Inhibice proliferace ILT2 [12]
Upregulace inhibičních receptorů - [13]
Apoptóza CD8 [14][15]
Zvýšení proliferace a produkce IFNγ KIR2DL4 [16][17]
Zvýšení sekrece angiogenních faktorů Internalizovaný KIR2DL4 [18]
Inhibice transendoteliální migrace ILT2 [19]
CD8+T lymfocyty Inhibice cytotoxické funkce - [12][20]
Inhibice proliferace ILT2 [21]
Tvorba CD8low regullačních T lymfocytů - [22]
Apoptóza CD8 [15]
CD4+T lymfocyty Inhibice alloreaktivity ILT2, ILT4 [23][24]
Inhibice proliferace ILT2 [21][25]
Upregulace inhibičních receptorů - [26]
Tvorba regulačních T lymfocytů, včetně CD4low T lymfocytů - [22][24]
APC Inhibice maturace dendritických buněk, prezentace antigenů, vycestování buněk a indukce regulačních T lymfocytů ILT4 [27]
Upregulace inhibičních receptorů - [26]
PBMC (periferní krevní mononuklerání buňky) Sekrece Th2 cytokinů CD160 [28]
Endoteliální buňky Apoptóza - [29]

HLA-G jsou exprimována již v oocytu a dále v embryonálních buňkách a trofoblastu. Předpokládá se, že HLA-G hraje klíčovou roli v implantaci vajíčka v děloze a zajištění tolerance imunitního systému matky vůči plodu.[30]

Některé nádorové buňky jsou rovněž schopny exprimovat HLA-G. Jejich produkce byla prokázána u buněk melanomu, karcinomu prsu, ovárií, ledvin, plic, a kolorektálního karcinomu i leukemických buněk.[31][32] HLA-G na povrchu maligních buněk vede k indukci vzniku myeloidních supresorových buněk a posunutí rovnováhy směrem k Th2 imunitní reakci,[33] inhibuje cytotoxickou funkci NK buněk a cytotoxických T lymfocytů. Navíc může docházet k přesunu HLA-G na buněčnou membránu NK buněk, které pak inhibují další NK buňky ve svém okolí. Déle HLA-G způsobují apoptózu CD8+T lymfocytů a indukci vzniku regulačních T lymfocytů cestou APC buněk.[5] Byla prokázána korelace hladiny sekrečních HLA-G cirkulujících v krvi s pokročilostí stádia nemoci.[34]

Produkce HLA-G u pacientů po transplantaci srdce, ledvin a jater byla spojena s lepším přijímáním štěpu. Sledování hladin HLA-G by tedy mohlo být v budoucnosti použito ke sledování odhojování štěpu a upravování imunosupresivní léčby.[4]

Odkazy

Reference

  1. ↑ NATARAJAN, K; LI, Hongmin; MARIUZZA, RA. MHC class I molecules, structure and function. Reviews in immunogenetics. 1999-02-01, roč. 1, s. 32–46. Dostupné online [cit. 2020-02-11]. 
  2. ↑ CASTELLI, E. C.; MENDES-JUNIOR, C. T.; VEIGA-CASTELLI, L. C. A Comprehensive Study of Polymorphic Sites along the HLA-G Gene: Implication for Gene Regulation and Evolution. Molecular Biology and Evolution. 2011-11-01, roč. 28, čís. 11, s. 3069–3086. Dostupné online [cit. 2020-02-11]. ISSN 0737-4038. DOI 10.1093/molbev/msr138. (anglicky) 
  3. ↑ HOWANGYIN, Kiave-Yune; LOUSTAU, Maria; WU, Juan. Multimeric structures of HLA-G isoforms function through differential binding to LILRB receptors. Cellular and Molecular Life Sciences. 2012-12, roč. 69, čís. 23, s. 4041–4049. Dostupné online [cit. 2020-02-11]. ISSN 1420-682X. DOI 10.1007/s00018-012-1069-3. (anglicky) 
  4. ↑ a b c d CAROSELLA, Edgardo D.; FAVIER, Benoit; ROUAS-FREISS, Nathalie. Beyond the increasing complexity of the immunomodulatory HLA-G molecule. Blood. 2008-05-15, roč. 111, čís. 10, s. 4862–4870. Dostupné online [cit. 2020-02-11]. ISSN 0006-4971. DOI 10.1182/blood-2007-12-127662. (anglicky) 
  5. ↑ a b KOCHAN, Grazyna; ESCORS, David; BRECKPOT, Karine. Role of non-classical MHC class I molecules in cancer immunosuppression. Oncoimmunology. 2013-11-01, roč. 2, čís. 11. PMID: 24482746 PMCID: PMC3894240. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 2162-4011. DOI 10.4161/onci.26491. PMID 24482746. 
  6. ↑ CASTRO, M.J.; MORALES, P.; ROJO-AMIGO, R. Homozygous HLA-G*0105N healthy individuals indicate that membrane-anchored HLA-G1 molecule is not necessary for survival. Tissue Antigens. 2000-09, roč. 56, čís. 3, s. 232–239. Dostupné online [cit. 2020-02-11]. ISSN 0001-2815. DOI 10.1034/j.1399-0039.2000.560305.x. (anglicky) 
  7. ↑ HLA and Associated Important Diseases. Příprava vydání Yongzhi Xi. [s.l.]: InTech Dostupné online. ISBN 978-953-51-1230-3. DOI 10.5772/57022. S. 77. (anglicky) DOI: 10.5772/57022. 
  8. ↑ RITEAU, Béatrice; ROUAS-FREISS, Nathalie; MENIER, Catherine. HLA-G2, -G3, and -G4 Isoforms Expressed as Nonmature Cell Surface Glycoproteins Inhibit NK and Antigen-Specific CTL Cytolysis. The Journal of Immunology. 2001-04-15, roč. 166, čís. 8, s. 5018–5026. Dostupné online [cit. 2020-02-11]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.166.8.5018. (anglicky) 
  9. ↑ ROUAS-FREISS, N.; MARCHAL, R. E.; KIRSZENBAUM, M. The  1 domain of HLA-G1 and HLA-G2 inhibits cytotoxicity induced by natural killer cells: Is HLA-G the public ligand for natural killer cell inhibitory receptors?. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1997-05-13, roč. 94, čís. 10, s. 5249–5254. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.94.10.5249. 
  10. ↑ ROUAS-FREISS, N.; GONCALVES, R. M.-B.; MENIER, C. Direct evidence to support the role of HLA-G in protecting the fetus from maternal uterine natural killer cytolysis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1997-10-14, roč. 94, čís. 21, s. 11520–11525. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.94.21.11520. 
  11. ↑ LEE, N.; GOODLETT, D. R.; ISHITANI, A. HLA-E surface expression depends on binding of TAP-dependent peptides derived from certain HLA class I signal sequences. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). 1998-05-15, roč. 160, čís. 10, s. 4951–4960. PMID: 9590243. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 0022-1767. PMID 9590243. 
  12. ↑ a b CAUMARTIN, Julien; FAVIER, Benoit; DAOUYA, Marina. Trogocytosis-based generation of suppressive NK cells. The EMBO Journal. 2007-02-22, roč. 26, čís. 5, s. 1423–1433. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 0261-4189. DOI 10.1038/sj.emboj.7601570. 
  13. ↑ LEMAOULT, Joël; ZAFARANLOO, Kamélia; LE DANFF, Caroline. HLA-G up-regulates ILT2, ILT3, ILT4, and KIR2DL4 in antigen presenting cells, NK cells, and T cells. The FASEB Journal. 2005-04, roč. 19, čís. 6, s. 662–664. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 0892-6638. DOI 10.1096/fj.04-1617fje. 
  14. ↑ CONTINI, Paola; GHIO, Massimo; POGGI, Alessandro. Soluble HLA-A,-B,-C and -G molecules induce apoptosis in T and NK CD8+ cells and inhibit cytotoxic T cell activity through CD8 ligation. European Journal of Immunology. 2003-01, roč. 33, čís. 1, s. 125–134. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 0014-2980. DOI 10.1002/immu.200390015. 
  15. ↑ a b FOURNEL, Sylvie; AGUERRE-GIRR, Maryse; HUC, Xavier. Cutting Edge: Soluble HLA-G1 Triggers CD95/CD95 Ligand-Mediated Apoptosis in Activated CD8+ Cells by Interacting with CD8. The Journal of Immunology. 2000-06-15, roč. 164, čís. 12, s. 6100–6104. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.164.12.6100. 
  16. ↑ VAN DER MEER, A. Membrane-bound HLA-G activates proliferation and interferon-  production by uterine natural killer cells. Molecular Human Reproduction. 2004-01-29, roč. 10, čís. 3, s. 189–195. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 1460-2407. DOI 10.1093/molehr/gah032. 
  17. ↑ RAJAGOPALAN, Sumati; FU, Jacqueline; LONG, Eric O. Cutting Edge: Induction of IFN-γ Production but Not Cytotoxicity by the Killer Cell Ig-Like Receptor KIR2DL4 (CD158d) in Resting NK Cells. The Journal of Immunology. 2001-08-15, roč. 167, čís. 4, s. 1877–1881. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.167.4.1877. 
  18. ↑ RAJAGOPALAN, Sumati; BRYCESON, Yenan T; KUPPUSAMY, Shanmuga P. Activation of NK Cells by an Endocytosed Receptor for Soluble HLA-G. PLoS Biology. 2005-12-27, roč. 4, čís. 1, s. e9. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 1545-7885. DOI 10.1371/journal.pbio.0040009. 
  19. ↑ DORLING, Anthony; MONK, Nicola J.; LECHLER, Robert I. HLA-G inhibits the transendothelial migration of human NK cells. European Journal of Immunology. 2000-02, roč. 30, čís. 2, s. 586–593. <586::aid-immu586>3.0.co;2-y Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 0014-2980. DOI 10.1002/1521-4141(200002)30:2<586::aid-immu586>3.0.co;2-y. 
  20. ↑ LE GAL, Frédérique-Anne; RITEAU, Béatrice; SEDLIK, Christine. HLA-G-mediated inhibition of antigen-specific cytotoxic T lymphocytes. International Immunology. 1999-08, roč. 11, čís. 8, s. 1351–1356. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 1460-2377. DOI 10.1093/intimm/11.8.1351. 
  21. ↑ a b BAHRI, Rajia; HIRSCH, Francois; JOSSE, Adeline. Soluble HLA-G Inhibits Cell Cycle Progression in Human Alloreactive T Lymphocytes. The Journal of Immunology. 2006-01-19, roč. 176, čís. 3, s. 1331–1339. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 0022-1767. DOI 10.4049/jimmunol.176.3.1331. 
  22. ↑ a b NAJI, Abderrahim; LE ROND, Solene; DURRBACH, Antoine. CD3+CD4low and CD3+CD8low are induced by HLA-G: novel human peripheral blood suppressor T-cell subsets involved in transplant acceptance. Blood. 2007-12-01, roč. 110, čís. 12, s. 3936–3948. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 0006-4971. DOI 10.1182/blood-2007-04-083139. 
  23. ↑ RITEAU, Beatrice; MENIER, Catherine; KHALIL-DAHER, Iman. HLA-G inhibits the allogeneic proliferative response. Journal of Reproductive Immunology. 1999-07, roč. 43, čís. 2, s. 203–211. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 0165-0378. DOI 10.1016/s0165-0378(99)00034-0. 
  24. ↑ a b LEMAOULT, J.; KRAWICE-RADANNE, I.; DAUSSET, J. HLA-G1-expressing antigen-presenting cells induce immunosuppressive CD4+ T cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2004-04-21, roč. 101, čís. 18, s. 7064–7069. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.0401922101. 
  25. ↑ LEMAOULT, Joel; CAUMARTIN, Julien; DAOUYA, Marina. Immune regulation by pretenders: cell-to-cell transfers of HLA-G make effector T cells act as regulatory cells. Blood. 2006-10-31, roč. 109, čís. 5, s. 2040–2048. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 0006-4971. DOI 10.1182/blood-2006-05-024547. 
  26. ↑ a b LEMAOULT, Joël; ZAFARANLOO, Kamélia; LE DANFF, Caroline. HLA-G up-regulates ILT2, ILT3, ILT4, and KIR2DL4 in antigen presenting cells, NK cells, and T cells. The FASEB Journal. 2005-04, roč. 19, čís. 6, s. 662–664. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 0892-6638. DOI 10.1096/fj.04-1617fje. 
  27. ↑ RISTICH, Vladimir; LIANG, Siyuan; ZHANG, Wei. Tolerization of dendritic cells by HLA-G. European Journal of Immunology. 2005-04, roč. 35, čís. 4, s. 1133–1142. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 0014-2980. DOI 10.1002/eji.200425741. 
  28. ↑ KANAI, T. Soluble HLA-G influences the release of cytokines from allogeneic peripheral blood mononuclear cells in culture. Molecular Human Reproduction. 2001-02-01, roč. 7, čís. 2, s. 195–200. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 1460-2407. DOI 10.1093/molehr/7.2.195. 
  29. ↑ FONS, P.; CHABOT, S.; CARTWRIGHT, J. E. Soluble HLA-G1 inhibits angiogenesis through an apoptotic pathway and by direct binding to CD160 receptor expressed by endothelial cells. Blood. 2006-10-15, roč. 108, čís. 8, s. 2608–2615. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 0006-4971. DOI 10.1182/blood-2005-12-019919. 
  30. ↑ RIZZO, Roberta; MELCHIORRI, Loredana; STIGNANI, Marina. HLA-G Expression is a Fundamental Prerequisite to Pregnancy. Human Immunology. 2007-04, roč. 68, čís. 4, s. 244–250. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. DOI 10.1016/j.humimm.2006.10.012. (anglicky) 
  31. ↑ PAUL, Pascale; ROUAS-FREISS, Nathalie; MOREAU, Philippe. HLA-G, -E, -F preworkshop: tools and protocols for analysis of non-classical class I genes transcription and protein expression. Human Immunology. 2000-11, roč. 61, čís. 11, s. 1177–1195. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. DOI 10.1016/S0198-8859(00)00154-3. (anglicky) 
  32. ↑ ROUAS-FREISS, Nathalie; MOREAU, Philippe; FERRONE, Soldano. HLA-G Proteins in Cancer: Do They Provide Tumor Cells with an Escape Mechanism?. Cancer Research. 2005-11-15, roč. 65, čís. 22, s. 10139–10144. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 0008-5472. DOI 10.1158/0008-5472.CAN-05-0097. (anglicky) 
  33. ↑ AGAUGUÉ, Sophie; CAROSELLA, Edgardo D.; ROUAS-FREISS, Nathalie. Role of HLA-G in tumor escape through expansion of myeloid-derived suppressor cells and cytokinic balance in favor of Th2 versus Th1/Th17. Blood. 2011-06-30, roč. 117, čís. 26, s. 7021–7031. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 0006-4971. DOI 10.1182/blood-2010-07-294389. (anglicky) 
  34. ↑ UGUREL, Selma; REBMANN, Vera; FERRONE, Soldano. Soluble human leukocyte antigen–G serum level is elevated in melanoma patients and is further increased by interferon-α immunotherapy. Cancer. 2001, roč. 92, čís. 2, s. 369–376. Dostupné online [cit. 2020-02-13]. ISSN 1097-0142. DOI 10.1002/1097-0142(20010715)92:23.0.CO;2-U. (anglicky)  Archivováno 11. 6. 2020 na Wayback Machine.

Zdroj